SÉCULO XV
A data de descoberta da ilha é, ainda hoje, polémica, sendo no entanto apontada por alguns historiadores, como a primeira ilha do Arquipélago onde os navegadores portugueses aportaram, entre 1427 e 1432. Santa Maria foi a primeira ilha a ser povoada, tendo-se os seus primeiros habitantes fixado na Praia de Lobos, ao longo da Ribeira do Capitão, em 1439. Até ao final do século a ilha vai registar um grande desenvolvimento, o que leva que o primeiro foral de vila nos Açores seja concedido à localidade do Porto, que desde então passou a ser denominada Vila do Porto.
Em 1493, no regresso da sua primeira viagem à América, parte dos companheiros de Cristóvão Colombo desembarcaram perto do Lugar dos Anjos, para cumprir uma promessa, feita no alto mar, de ouvir Missa na terra a que primeiro chegassem e houvesse uma igreja invocando a Mãe de Deus.

SÉCULO XVI-XVII
A ilha foi alvo de ataques de corsários franceses, turcos e mouros que pilharam e incendiaram a vila, tendo os últimos, em 1676, ocupado o Lugar dos Anjos e flagelado os seus habitantes.

SÉCULO XIX
Santa Maria teve um importante papel durante as lutas entre Liberais e Absolutistas. Alguns dos seus naturais participaram, em 1832, no desembarque de Mindelo e no cerco da cidade do Porto.

SÉCULO XX
Em 1901, a ilha recebeu a visita régia de D. Carlos e Dona Amélia. Ainda no tempo da Monarquia, em 1908, elegeu a primeira Câmara republicana do Arquipélago. Em 1944 o aeroporto de Santa Maria foi construído por Forças Americanas, tendo sido, dois anos mais tarde, aberto ao tráfego nacional e internacional.

SÉCULO XXI
Um novo modelo de ligações aéreas, implementado em 2005, colocou a ilha como uma das portas de saída e entrada directas no arquipélago. Neste mesmo ano Santa Maria acolheu uma base de rastreio de foguetões da Agência Espacial Europeia (ESA).